Након оснивања Музеја 1933, одмах се приступило и формирању збирке уметничких дела, углавном од поклона виђенијих Нишлија, али и самих аутора. Међу њима истичу се вредне слике Боривоја Стевановића, Василија Рудоновског, Љубомира Вернера… Будући једним делом изгубљен у бомбардовању 1944, фонд слика почиње да се обнавља одмах по ослобођењу и већ 1951. збирка је увећана колекцијом значајних српских аутора из прве половине 19. и почетка 20. века. Оријентација ка делима аутора са читавог некадашњег југословенског простора испољила се нарочито од 1964. године, када је обновљен рад Ликовне колоније у Сићеву, чија су дела доспевала у Музеј. Посебно место у овој збирци заузима завичајна збирка савремених нишких уметника. Данас, Збирка историје уметности броји 1058 дела (слика, скулптура, цртежа, графика).