Nakon osnivanja Muzeja 1933, odmah se pristupilo i formiranju zbirke umetničkih dela, uglavnom od poklona viđenijih Nišlija, ali i samih autora. Među njima ističu se vredne slike Borivoja Stevanovića, Vasilija Rudonovskog, Ljubomira Vernera… Budući jednim delom izgubljen u bombardovanju 1944, fond slika počinje da se obnavlja odmah po oslobođenju i već 1951. zbirka je uvećana kolekcijom značajnih srpskih autora iz prve polovine 19. i početka 20. veka. Orijentacija ka delima autora sa čitavog nekadašnjeg jugoslovenskog prostora ispoljila se naročito od 1964. godine, kada je obnovljen rad Likovne kolonije u Sićevu, čija su dela dospevala u Muzej. Posebno mesto u ovoj zbirci zauzima zavičajna zbirka savremenih niških umetnika. Danas, Zbirka istorije umetnosti broji 1058 dela (slika, skulptura, crteža, grafika).